Nacido el 23 de noviembre de 1883, Cuidad Guzmán, Jalisco. Estudió en la Escuela nacional de Agricultura en San Jacinto, donde logro generar ingresos dibujando mapas topográficos.
Al dejar la Escuela de Agricultura ingresó a la Escuela Nacional Preparatoria, donde permaneció por cuatro años con el propósito de estudiar más tarde arquitectura, pero la obsesión de la pintura lo hizo dejar los estudios preparatorios y volver a la Academia de Bellas Artes,donde estudió de 1906 a 1910. Con la muerte su padre, tuvo que trabajar para pagar sus estudios . Trabajó como dibujante de arquitectura y en el taller gráfico de "El Imparcial". En el año de 1916 presentó su primera exposición individual en la librería Biblos. En 1917 viajó a Estados Unidos y a su regreso pintó algunos cuadros, en especial Soldaderas, Combate y el retrato de su madre.
En 1922 con patrocinio estatal, Orozco se reservó las paredes del patio grande de la Escuela Nacional Preparatoria, antiguo colegio jesuita de San Ildefonso. Interrumpió estas obras en 1925 para pintar Omnisciencia, un mural en la Casa de los Azulejos; y en 1926, para realizar otro en la Escuela Industrial de Orizaba.
De 1927 a 1934 radicó en los Estados Unidos. En Nueva York pintó una serie de cuadros que muestran el carácter deshumanizado y mecanicista de la gran metrópoli, y otra con temas mexicanos de la Revolución; en el Frary Hall del Pomona College, en Claremont, Cal., pintó el mural "Prometeo" (1930); en la New School for Social Research de Nueva York, varios murales (1930) sobre la fraternidad y la revolución universales, la esclavitud y el trabajo, las artes y las ciencias, realizados conforme a las teorías de la simetría dinámica, y en la Biblioteca Baker del Dartmouth College de Hannover, New Hampshire (1932-1934), otra serie con temas mexicanos.
En el lapso que va de 1941 a 1944 Orozco se dedicó a la pintura de caballete, pintó celebridades y a otro mural en la bóveda y los muros del coro de la antigua iglesia de Jesús Nazareno (1942-44). En 1943, fue miembro fundador de El Colegio Nacional. Hacia el año 1946, integró junto con Diego Rivera y David Alfaro Siqueiros, la comisión de Pintura Mural del Instituto Nacional de Bellas Artes. En este año recibió el Premio Nacional de Bellas Artes de México. En 1947 expuso en el Palacio de Bellas Artes. De regreso en Guadalajara, en 1948 se le encargó la pintura del techo de la Cámara Legislativa.
Murió el 7 de septiembre de 1949 en la Ciudad de México, mientras trabajaba en los primeros trazos de un mural en el edificio multifamiliar Miguel Alemán.